がんと生命とその周辺の話

１．はじめに

　がんとは、細くて長い付き合いである。数年前に、大腸にがんが見つかり手術をした。周辺にもがん患者が多い。このがんの存在を強く意識したきっかけは、早くに親が、がんに罹り他界したことである。当時、不治の病と云われたが、現在でも根治は難しい細胞レベルの難病である。がんは未だに不明な部分が多く、謎につつまれている。

　70年代のはじめに、このがんの研究プロジェクトに工学の立場で参加した。がん患者が増えるにつれて、国際的に関心が高まり、1971年に米国で最初の「がん克服十カ年プロジェクト」がスタートした。丁度そのころ我国でも、子宮がんを対象に国家十カ年プロジェクトが開始され、その研究開発に参加したのである。

　子宮頸がんは、典型的な「上皮がん（carcinoma）」である。上皮がんは、表皮や粘膜にできる「癌」で、がんの8割以上はこの上皮がんである。特に子宮がんは検査が容易で、早期に発見されると簡単な手術で完治するので、集団検診による早期発見が有効とされ、世界的に広がりを見せている。

　この形態的な変化を、パターン認識技術や画像処理技術を用いて自動的に判断する方法を研究し、装置の開発を試みた。

　学問的には、がんの悪性度の判定に重要とされる特徴群、すなわち多くの病例から経験的に見いだされてきた細胞や核の特徴を、情報理論の立場から再評価し、どの特徴および特徴の組み合せが診断に役に立つかを判定した。評価には、エントロピーを改良した「あいまい度関数」を考案し使用した。

　このような特徴評価と細胞の微細な画像処理技術及び顕微鏡の自動駆動や自動焦点技術などを開発し、1検体当り数千個の細胞を判定して３分で処理する装置（CYBEST）を開発した。この装置は、後に集団検診のスクリーニング装置として使用された。

　この研究開発を通して、がんについて多くの知見を得たが、臨床的、病理的な知識が増えるにつれて、より深い要因に目が向くようになった。

　がんは細胞・遺伝子の病気であり、普通の病とは基本的に異なるように思う。現在、多くの学説、原因説が報告されているが、がんは多様で奥が深く、生命の営みに直結した複雑系のように見える。この現状を整理し、がんと生命の関わりについて考えてみたい。

１．       多細胞生物とがん

　人間を始めとする多細胞生物は,生命維持のために細胞分裂を繰り返している。老化した細胞や傷ついた細胞は日々排泄され、新しく複製された細胞に置き換わっている。人間では、数十兆個ある細胞の内、約3000億個の細胞が、毎日コピーされ、一生涯では約１京回の複製が行われていると推定されている。胃や腸の粘膜細胞は、新陳代謝が活発で、2日に1回表面の細胞が剥離し、新しい細胞に入れ替わっている。我々の身体は、一部を除き、1年でほぼ新しい細胞に置き換わっているのである。

　細胞の分裂と複製は極めて正確に行われるが、それでも稀にコピーミスが起こる。最も重要なDNAのコピーでは、DNA複製酵素（DNAポリメラーゼ）の誤り率は、10万分の1であり、単純計算で30億塩基対に対して、約6万文字のミスが発生する。

　これ以外にも、環境要因、すなわち紫外線や放射線などの物理的な要因や、農薬や食品添加物、化学物質や大気汚染、排気ガスなどの変異誘導物質によってDNAは損傷を受ける。

　また細胞内の代謝活動によって発生する活性酸素によっても損傷が起きると考えられている。

　DNAは、これらの複合要因によって、1日1細胞あたり数十万回程度の損傷をうけていると見なされている。

　これに対し、細胞には、損傷したDNAを修復する機能がある。この修復機能は巧妙かつ多様である。DNAの修復は絶えず行われ安全が保たれているが、損傷が大きくなり修復が困難になると、細胞は不可逆な休眠状態（細胞老化）になるか、アポトーシス（apoptosisプログラムされた細胞死）を起こし死滅する。このような機能により個体としての安全と生命維持がはかられている。

　がんは、生命の営みと結びついた病気であり、生命と表裏一体の関係にあるように思う。他の病気と異なり克服は簡単ではないが、この解明が進むと生命の仕組みが少しずつ見えてくるのではないかと思う。

１． 生体の巧妙な仕組み

　多細胞生物は、長い進化の中で、厳しい環境を生き延びるためにさまざまな機能を獲得してきている。その巧妙な仕組みは、生命体の組織や細胞、DNAの中に蓄積され、隠されている。

　日々受ける損傷や怪我、異物の侵入などに対しては2つの大きな仕組みが働いている。

　一つは、細胞やDNAレベルの修復機能である。DNAが受ける損傷の中で、最も深刻な傷は、DNAの二重鎖が同時に切れる場合で、これが修復されないと細胞は死滅するかがんになる。この修復には、DNAの周りを取り囲むクロマチン（タンパク質）に作用し移動させるタンパク質やDNAを解きほぐすタンパク質、切断部位に取り付き再結合させるタンパク質があり、協調して修復を行っている。また再結合の間は、細胞増殖を停止させる機能も備わっている。

　他の一つは、個体がもつ免疫システム（immune system）である。人間の免疫系は、大きく分けると2系統ある。ベーシックな自然免疫系（先天性免疫系）とより高度な獲得免疫系（適応免疫系）である。
　自然免疫系は白血球系の細胞（white blood cell）、特に代表的な好中球（neutrophil　顆粒球）やマクロファージ（macrophageアメーバ状の細胞）が、体内に侵入した異物（病原体）や細胞の死骸などを機械的に食べて分解する。発生期のがん細胞も食べるらしい。分解した異物の情報は細胞の表面に表示し、リンパ球の一種T細胞やB細胞を活性化させて抗体をつくり、病原体の侵入を阻止している。

　獲得免疫系は、体外から侵入してきた病原体を個別認識して抗原をつくり選択的に排除している。T細胞がマクロファージの情報をもとに免疫細胞に指示をだし、病原菌ごとに特化した免疫システムをつくる。この抗原は記憶され、長期にわたり適応した免疫系を構築する仕組みである。

　免疫の重要な特徴は、自己と他者を区別することである。免疫システムは、この境界を決める役割を担っている。しかしこの境界は固定的でなく、環境によって変化する。腸内に生息する膨大な細菌は、免疫系、特にT細胞（Th-17、Treg細胞）を教育し、強い免疫システムをつくりあげている。

　この修復過程は、がんの始まりや転移とほとんど同じである。上皮細胞はまず菱形の間葉細胞（mesenchyme、組織と組織の間にある結合細胞）に姿を変えて移動能力を獲得し傷口をふさいでいくが、これはがんが基底膜を破って転移を始める浸潤と同じである。間葉細胞の出現には、特定の遺伝子が関与していることが分かっている。この遺伝子は、生物の個体発生の初期に活躍する遺伝子で、受精卵の胚の中にある正常な細胞を、あるべき位置に移動させる働きを担っていて、多細胞生物に共通する遺伝子である。

　またマクロファージは、がん細胞の浸潤を助けることがある。がん細胞は環境が悪くなる（養分不足や低酸素状態など）と良い環境を求めて転移をはじめる。このときマクロファージは、基底膜を破り浸潤したがんの傷口に集まり、進行方向にある邪魔な細胞を飲み込んで道をつくり転移の手助けをしているといわれている。

　この現象は、多細胞生物が困難な環境を生き抜くために獲得した適応能力の一つと思えるが、それが同時に、がん細胞の転移に利用されているのである。転移の経路は、血管やリンパ管に入って遠くに移動するが、がんの種類によって転移しやすい場所があるらしい。これは個体発生時に正常細胞の移動を促す遺伝子がここにも影響し、適切な場所への転移や生存を助けているのかも知れない。ただ、がん細胞は元の細胞巣を離れると生命維持が難しく、ほとんどが死滅するが、ごく一部残ったがん細胞（幹細胞）が転移先で再び増殖する。がん生命体の生き残り戦略であり再発である。

　がん細胞のサバイバル能力は、生命のサバイバル能力と同じメカニズムであると思う。

１．がんとウイルス

　がんはウイルスに弱いと云われている。がん患者が、はしかなどのウイルスに感染すると、がんが縮小したり治ったりする例が古くから報告されている。以前は原因が分からず、制御もできなかったが、最近はウイルスの解明や遺伝子組換え技術の進歩によりウイルスの作用を制御できるようになり、ウイルスを用いた治療の可能性が見えてきた。

　ウイルスを用いたがん治療は、無害化したウイルスに目的の遺伝子を組み込み、がん細胞だけで増殖させて、がんを死滅させる治療法である。代表的な方法として、人に感染しやすい「単純ヘルペスウイルス�T型（HSV-�T）」を用いた研究が進んでいる。単純ヘルペスウイルスは多数（100種以上）あり、ほ乳類や魚類などに感染する。このうちヒトに感染するものは、8種類あり（水泡・帯状疱疹や�T型、�U型、EBウイルスなど）、感染後は三叉神経節に潜伏する。

　ウイルスがもつ３種類の遺伝子は、ガンマ34．5とICP6およびアルファ47である。

　ガンマ34．5は、細胞の自滅（アポトーシス）を阻止する遺伝子である。正常な細胞はウイルスに感染するとウイルスとともに自滅して感染を防ぐが、がん細胞ではもともと自滅する機能に異常があるため自滅しない。したがってこの遺伝子の機能を止めると、感染した正常な細胞は死滅し、ウイルスはがん細胞だけで増殖し、感染を広げ、周りのがん細胞を選択的かつ連鎖的に破壊することになる。

　ICP6遺伝子は、宿主内でウイルスが増殖するとき、DNAの複製に必要なタンパク質をつくる遺伝子である。この遺伝子の働きを止めると、正常な細胞内ではウイルスは増殖できないが、がん細胞内には、よく似たタンパク質が存在するため、DNAを複製し増殖することができるので、ウイルスは宿主であるがん細胞を破壊することができる。

　アルファ47遺伝子は、ウイルスに感染した細胞が、免疫システムに見つからないように働く遺伝子である。通常、感染した細胞は、ウイルスがつくるタンパク質を細胞表面にだして、免疫細胞に見つかるようにし、感染細胞とウイルスを排除する機能をもつが、アルファ47遺伝子は、これが細胞表面に出ないよう抑える働きをもっている。　

　この遺伝子の働きを止めると、ウイルス特有のタンパク質が細胞表面に現れ、免疫システムによって異物として排除される。これとウイルスががん細胞で選択的に増殖する仕組みとを組み合わせると、がん細胞だけを攻撃する特異的免疫系が生まれることになる。

　このようにして、単純ヘルペスウイルス�T型の1?3つの遺伝子の働きを止めた改変ウイルスが開発された。この内、3つの遺伝子の働きを止めた改変ウイルスは、「G47デルタ」とよばれ有望視されている。マウスに移植したヒトのがんなどの実験では、効果があると報告されている。またヒトの悪性脳腫瘍（グリオーマ）を対象にした臨床試験が始まっている。このウイルス治療は、骨髄由来のがん（白血病など）には感染しないので効果がないが、固形癌（胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺がんなど）には有効と考えられ研究が進められている。

　単純ヘルペスウイルス�T型は、ほとんどの成人が感染し、抗体をもっているが、症状をださない自然界のウイルスであり、安全性が高いと考えられている。また、経験則として、ウイルスの遺伝子が自然であれ人工的であれ改変されると、必ず弱毒化される（野生型の1000分の1）ことが知られている。上記の改変ウイルスは、3つの遺伝子を削除することで、ゲノムの安全性と安定性をはかっている。

　ウイルスをもちいたがん治療は、従来の治療法である外科手術、放射線治療、化学治療法にない優れた一面をもつ療法である。薬であるウイルスが、ミクロな細胞やDNAに直接作用し、がん細胞のみを消滅させる仕組みであり、近年の分子生物学の知見を踏まえた新しい治療法である。これは、従来のがん治療法と併用ができ、また繰り返しウイルスを投与することが可能とされている。

１．      がんとの共生

　ウイルスをもちいたがん治療は、有望そうにみえる。従来の外科手術、放射線治療や化学療法はマクロな治療法であり、大きな副作用をともなう。日々の正常な代謝活動を阻害し、細胞や組織を破壊するマイナス面が避けられない。これにたいし、ウイルス療法は、がんの弱点をつく遺伝子レベルのミクロな療法である。今のところ副作用も少なく期待されている。　
しかし、がんはしたたかであり、予期せぬ伏兵が浮上するかもしれない。これまで、いろいろながん克服プロジェクトや対策が行われ、多くの発見や知見にもとづく撲滅対策、例えば、発がん遺伝子の除去や抗がん剤の分子標的薬やワクチンの開発、がんを兵糧攻めにする血管新生阻害因子の開発などが進められてきたが、がんが持つ隠れた生命力に阻まれ、全て敗北している.

　がんは、多細胞生物が生んだ生命そのものなのであろう。このことを考えると、がんと対決するのではなく、共存し共生する道があるように思う。がんの発生は避けられないが、人間の寿命を考え、がんの成長をコントロールし、生活の質（QOL）を維持しながら、がんと共生できればよいと思う

　我々人間は、がんと共に生活し、QOLを維持しながら寿命を全うする道を探るのが最適かもしれないと考えている。

２．  まとめ

　がんと生命についてまとめてみた。がんは生命の進化を内に秘めた生命体である。そして我々に、生命の本質や生き方、人生観を問う強い存在であると思う。

　　　（渡辺貞一、　2012年3月）